11月18日，資本邦了解到，杭州索元生物醫(yī)藥股份有限公司(下稱“索元生物”)回復(fù)科創(chuàng)板IPO二輪問(wèn)詢。
在科創(chuàng)板IPO二輪問(wèn)詢中，上交所主要關(guān)注公司核心技術(shù)、臨床試驗(yàn)情況、市場(chǎng)空間、商業(yè)模式、專利保護(hù)期、外部顧問(wèn)、無(wú)形資產(chǎn)出資、控股股東、研發(fā)費(fèi)用等10個(gè)問(wèn)題。
關(guān)于核心技術(shù)，上交所要求發(fā)行人進(jìn)一步說(shuō)明：(1)“在人類全基因組中尋找生物標(biāo)志物逐步成為新的發(fā)展趨勢(shì)”的具體表現(xiàn)，公司相關(guān)技術(shù)平臺(tái)的核心技術(shù)在2011年即已研發(fā)成功，除公司外，其他公司或研究機(jī)構(gòu)等對(duì)類似技術(shù)的研發(fā)、運(yùn)用情況和取得的成果，“逐步成為新的發(fā)展趨勢(shì)”與“在全球范圍內(nèi)尚不存在其他類似公司”的表述是否存在矛盾;(2)藥物基因組生物標(biāo)志物系基于“數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)”，不同于前兩代生物標(biāo)志物，請(qǐng)充分說(shuō)明該技術(shù)方式或研發(fā)理念可能存在的問(wèn)題或風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)后續(xù)研發(fā)的影響，以及公司的應(yīng)對(duì)措施，并有針對(duì)性地揭示風(fēng)險(xiǎn);(3)類似技術(shù)既已“逐步成為新的發(fā)展趨勢(shì)”，在原研方開展的諸多臨床研究和研發(fā)過(guò)程中，是否存在已采用類似技術(shù)進(jìn)行生物標(biāo)志物的研究，但仍然研發(fā)失敗，或原研方認(rèn)為采用該等技術(shù)也無(wú)法成功發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物的情形，公司在收購(gòu)相關(guān)研發(fā)管線的過(guò)程中，通過(guò)何種方式排除上述風(fēng)險(xiǎn);(4)公司研發(fā)管線均為授權(quán)引進(jìn)，公司核心技術(shù)在研發(fā)中發(fā)揮的作用和具體體現(xiàn);(5)目前用于尋找生物標(biāo)志物的樣本系血漿樣本還是其他樣本，公司核心技術(shù)與采購(gòu)測(cè)序服務(wù)之間的關(guān)系。
索元生物回復(fù)稱，藥物基因組生物標(biāo)志物按照功能用途可以分為預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物(預(yù)測(cè)藥物有效性)、安全性生物標(biāo)志物(預(yù)測(cè)藥物不良反應(yīng))。在新藥研發(fā)中引入的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物可分為三類：第一類生物標(biāo)志物是以已知的藥物靶點(diǎn)本身的表達(dá)水平或基因變異等作為生物標(biāo)志物;第二類生物標(biāo)志物是以已知的與藥物靶點(diǎn)相關(guān)基因或在其信號(hào)通路的基因作為生物標(biāo)志物;第三類生物標(biāo)志物是在人類全基因組中尋找全新的生物標(biāo)志物，索元生物通過(guò)其獨(dú)特的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)尋找第三類生物標(biāo)志物。
目前使用生物標(biāo)志物的新藥研發(fā)中，第一、二類生物標(biāo)志物仍為主流模式，但存在依賴已有知識(shí)、沒有或缺乏足夠的臨床試驗(yàn)樣本等局限性。第三類生物標(biāo)志物突破了上述局限，不但涵蓋了第一、二類生物標(biāo)志物的已知基因，而且是以“數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)”為基礎(chǔ)在全基因組中尋找全新的生物標(biāo)志物，該方式不僅僅是對(duì)大規(guī)模的基因組學(xué)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，而且在此之后通過(guò)參考相關(guān)文獻(xiàn)、在動(dòng)物或細(xì)胞株中進(jìn)行MOA機(jī)制研究、模擬臨床試驗(yàn)等方式對(duì)生物標(biāo)志物進(jìn)行確認(rèn)，通過(guò)跨學(xué)科的綜合論證可以確認(rèn)索元生物尋找到的第三類生物標(biāo)志物。因此，公司尋找的第三類生物標(biāo)志物與第一、二類生物標(biāo)志物從尋獲途徑、覆蓋范圍等方面均存在顯著差別。
目前已有利用第一、二類生物標(biāo)志物實(shí)現(xiàn)易瑞沙、奧拉帕利等藥物“死藥重生”的成功案例。盡管尋找第三類生物標(biāo)志物已形成趨勢(shì)，研究機(jī)構(gòu)已完成了至少兩百余項(xiàng)挖掘第三類生物標(biāo)志物的研究，但據(jù)公司所知，目前轉(zhuǎn)化成臨床上指導(dǎo)用藥伴隨診斷的第三類生物標(biāo)志物極少，除公司外取得最快進(jìn)展的是Dalcetrapib的再開發(fā)案例(處于臨床III期試驗(yàn))，且在全基因組中尋找到的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物尚未有成功用于藥品上市的先例。此外，公司據(jù)公開信息可以查詢到至少已有1個(gè)安全性生物標(biāo)志物成功轉(zhuǎn)化案例取得FDA認(rèn)可，初步完成了向臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化。
雖然索元生物尋找的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，與安全性生物標(biāo)志物功能用途不同，屬于不同類別，但是兩者都是預(yù)測(cè)藥物化合物與生物分子發(fā)生相互作用，從方法學(xué)上都是以“數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)”為基礎(chǔ)在全基因組中尋找全新的生物標(biāo)志物，最終實(shí)現(xiàn)向臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化。盡管尚未有在全基因組中尋找到的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物上市，但已有經(jīng)FDA批準(zhǔn)利用在全基因組中尋找到的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物開展的III期臨床試驗(yàn)，以及已有在全基因組中尋找到的安全性生物標(biāo)志物獲得FDA認(rèn)可，也為公司的研發(fā)理念也提供了佐證。
索元生物通過(guò)獨(dú)特的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)和研發(fā)模式，克服了缺乏緊密的跨學(xué)科整合、缺乏與技術(shù)轉(zhuǎn)化相匹配的研發(fā)模式這兩個(gè)造成轉(zhuǎn)化困難的挑戰(zhàn)，向原研方收購(gòu)或引進(jìn)后期臨床試驗(yàn)失敗的創(chuàng)新藥，通過(guò)核心技術(shù)發(fā)現(xiàn)第三類生物標(biāo)志物，涵蓋已知藥物靶點(diǎn)以及其相關(guān)信號(hào)通路，并突破了其局限性，避免了由于已有知識(shí)帶來(lái)的局限。公司采用的“數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)”理念尋找第三類生物標(biāo)志物，用于再次開發(fā)曾經(jīng)失敗的創(chuàng)新藥。
盡管該研發(fā)理念符合目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的趨勢(shì)，但公司的研發(fā)模式處于全球新藥研發(fā)領(lǐng)域的前沿，具備創(chuàng)新性和突破性，在全球范圍內(nèi)尚未有成功的先例，因此公司的整體研發(fā)模式面臨著一系列與傳統(tǒng)新藥研發(fā)模式不同的風(fēng)險(xiǎn)，包括但不局限于下列風(fēng)險(xiǎn)：能否成功找到生物標(biāo)志物的風(fēng)險(xiǎn);尋獲到的生物標(biāo)志物能否在新的臨床試驗(yàn)中被驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)。
發(fā)現(xiàn)全新的生物標(biāo)志物屬于源頭創(chuàng)新，尤其是為首創(chuàng)新藥尋獲藥物基因組生物標(biāo)志物，歷來(lái)是精準(zhǔn)醫(yī)療的主要障礙。公司發(fā)現(xiàn)潛在生物標(biāo)志物的過(guò)程，需要依賴多學(xué)科專家的緊密合作，是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)性工程，需要跨學(xué)科的專業(yè)知識(shí)、技術(shù)訣竅及豐富的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)。盡管公司生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)是以“數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)”，突破傳統(tǒng)的基于已知藥物靶點(diǎn)以及其上下游已知信號(hào)通路基因?qū)ふ疑飿?biāo)志物的局限性，但仍需要以藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)、生物信息學(xué)、基因組學(xué)、遺傳學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)等科學(xué)成果為基礎(chǔ)，尤其是目前科學(xué)界對(duì)于很多重大疾病，如阿茲海默癥、精神分裂癥、抑郁癥、腦膠質(zhì)瘤等疾病的復(fù)雜分子機(jī)制了解甚少，上述因素為公司發(fā)現(xiàn)藥物基因組生物標(biāo)志物帶來(lái)了挑戰(zhàn)，公司無(wú)法保證能為每一個(gè)管線均成功地尋獲到可預(yù)測(cè)藥效的生物標(biāo)志物。
公司自2014年引進(jìn)DB102管線后開始尋找生物標(biāo)志物，于2016年成功找到生物標(biāo)志物DGM1，目前正在開展兩項(xiàng)國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn);自2017年引進(jìn)DB104管線后于2019年成功找到生物標(biāo)志物DGM4，預(yù)計(jì)2021年末前申請(qǐng)國(guó)際多中心IIb期臨床試驗(yàn);自2020年引進(jìn)DB107管線后，于2021年成功找到生物標(biāo)志物。
雖然公司已為DB102、DB104、DB107發(fā)現(xiàn)全新生物標(biāo)志物，但公司是否能夠成功發(fā)現(xiàn)其他生物標(biāo)志物及發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物的時(shí)間仍存在不確定性。
DB103自2015年引進(jìn)后，截至本問(wèn)詢函回復(fù)出具日，尚未尋找到生物標(biāo)志物，由此可見發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物的難度較大，同時(shí)也反映公司所在領(lǐng)域具有較高的技術(shù)壁壘。由于公司獨(dú)特的研發(fā)模式，在收購(gòu)或引進(jìn)管線時(shí)向原研方支付極低的首付款，因此即使公司無(wú)法為該管線找到生物標(biāo)志物，其損失僅為人工成本、全基因掃描費(fèi)用及極少的首付款(如DB103獲全球授權(quán)的首付款為零)，有效地控制了前期投入。
公司獨(dú)特的新藥研發(fā)模式的風(fēng)險(xiǎn)主要集中在發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物階段。而公司一旦發(fā)現(xiàn)全新的藥物基因組生物標(biāo)志物，則奠定原研方已失敗藥物“死藥重生”、重獲臨床價(jià)值的基礎(chǔ)。由于公司引進(jìn)的管線通常都已完成數(shù)百到數(shù)千例受試者的臨床試驗(yàn)，通常藥物的安全性已獲得充分驗(yàn)證，而藥物療效也已在生物標(biāo)志物陽(yáng)性病人中通過(guò)模擬臨床試驗(yàn)得到驗(yàn)證，這些因素都將顯著降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、提高后續(xù)臨床試驗(yàn)的成功率。由于原研方已經(jīng)完成了臨床I期、II期或III期試驗(yàn)，例如DB102，公司無(wú)需重復(fù)開展原研方的臨床I期和II期試驗(yàn)。
盡管該等臨床試驗(yàn)不是由公司完成，但該等臨床試驗(yàn)的完整數(shù)據(jù)及其使用權(quán)均歸公司擁有，公司在自行開展的DB102臨床III期試驗(yàn)IND申報(bào)資料中已包括了上述臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并獲批開展在生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的臨床III期試驗(yàn)。
對(duì)于未使用生物標(biāo)志物的傳統(tǒng)創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，盡管其獨(dú)立完成臨床I期、II期、III期試驗(yàn)，但此類企業(yè)開展的臨床I期、II期、III期試驗(yàn)到最終獲批上市的成功率分別為7.6%、14.6%、51.5%，而公司在生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的臨床III期試驗(yàn)到最終獲批上市的成功率不低于65.5%18，高于未使用生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的臨床III期試驗(yàn)到最終獲批上市的成功率。
同時(shí)，根據(jù)研究文獻(xiàn)，在失敗的臨床III期試驗(yàn)中，因藥物有效性方面和安全性方面原因?qū)е率〉谋壤謩e約為50%和30%19，而公司所收購(gòu)或引進(jìn)的管線的安全性已在原研方開展的后期臨床試驗(yàn)中得到充分驗(yàn)證，因此公司開展的臨床III期試驗(yàn)預(yù)計(jì)將排除由于安全性原因?qū)е率〉囊蛩兀瑥亩M(jìn)一步提高臨床III期試驗(yàn)的成功率。
公司在生物標(biāo)志物研發(fā)領(lǐng)域已深耕近十年，引入8個(gè)新藥研發(fā)管線已積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，在此基礎(chǔ)上公司能夠更有效地篩選及引進(jìn)最有希望發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物的項(xiàng)目。
同時(shí)，公司積極探索或使用各項(xiàng)前沿技術(shù)用于尋找生物標(biāo)志物，進(jìn)一步增加成功發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物的幾率。除SNP芯片掃描和NGS用于全基因組掃描來(lái)獲取基于DNA序列的生物信息數(shù)據(jù)來(lái)尋找生物標(biāo)志物外，公司根據(jù)生物標(biāo)志物的不同形態(tài)、特征以及技術(shù)工具等因素的差異，著手應(yīng)用全基因組表觀遺傳學(xué)、游離RNA轉(zhuǎn)錄組、腦電波技術(shù)、融合基因技術(shù)、蛋白質(zhì)組學(xué)等前沿技術(shù)，為后續(xù)尋找生物標(biāo)志物進(jìn)行的大數(shù)據(jù)分析等核心環(huán)節(jié)提供底層技術(shù)手段和數(shù)據(jù)來(lái)源。例如，公司與清華大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)研究中心就腦電波技術(shù)、與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所就DB104及其生物標(biāo)志物DGM4的MOA開展了技術(shù)合作。
截至本問(wèn)詢函回復(fù)出具日，公司共有DB102~DB109八個(gè)研發(fā)管線。對(duì)于DB108和DB109，根據(jù)其目前的研發(fā)進(jìn)展，尚未開展全基因組掃描;除DB108和DB109之外的研發(fā)管線，均已完成全基因組掃描。
公司通過(guò)獨(dú)特的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)開展方案設(shè)計(jì)、樣本分組、樣本處理、全基因組掃描及掃描結(jié)果分析，根據(jù)分析結(jié)果如發(fā)現(xiàn)候選生物標(biāo)志物，則開展獨(dú)立驗(yàn)證，如通過(guò)獨(dú)立驗(yàn)證，則最終確定發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物。
其中，只有在全基因組掃描環(huán)節(jié)，公司需將樣本交付IlluminaInc.及NovogeneCorporation,Inc.等第三方公司進(jìn)行SNP全基因組芯片掃描或全基因組DNA測(cè)序。第三方測(cè)序公司將掃描結(jié)果以數(shù)據(jù)文件的形式交付公司，公司后續(xù)對(duì)這些龐大的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行一系列數(shù)據(jù)處理，進(jìn)行各種復(fù)雜的大數(shù)據(jù)分析來(lái)尋找生物標(biāo)志物。
基因掃描/測(cè)序本身已屬于一種成熟技術(shù)，科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)院、新藥研發(fā)企業(yè)等通常不會(huì)自行進(jìn)行基因掃描/測(cè)序，而是將掃描/測(cè)序服務(wù)外包給第三方服務(wù)提供商，由第三方測(cè)序公司進(jìn)行DNA掃描屬于行業(yè)慣例。
全基因組掃描的目的是取得生物信息數(shù)據(jù)，其之前的方案設(shè)計(jì)工作以及其后的掃描結(jié)果分析工作通常是基因組學(xué)的難點(diǎn)，這兩部分工作在利用基因組學(xué)開發(fā)創(chuàng)新藥物的生物標(biāo)志物過(guò)程中尤其困難。方案設(shè)計(jì)、掃描結(jié)果分析以及后續(xù)的獨(dú)立驗(yàn)證工作皆由公司自主完成，以最終確定發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物。
關(guān)于商業(yè)模式，問(wèn)詢回復(fù)認(rèn)為，發(fā)行人目前研發(fā)管線未集中在罕見病，理由為全部在研管線涉及的適應(yīng)癥，均不在中國(guó)《第一批罕見病目錄》中，并且彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)，腦膠質(zhì)瘤(GBM)以及急性髓系白血病(AML)三項(xiàng)適應(yīng)癥符合美國(guó)罕見病定義，其他四項(xiàng)適應(yīng)癥均不符合美國(guó)罕見病定義。公開信息顯示，發(fā)行人研發(fā)管線針對(duì)的治療領(lǐng)域，存在治療方法有限、病因不明確、屬于研發(fā)熱門領(lǐng)域但多年未有上市新藥等情況。
上交所要求發(fā)行人進(jìn)一步說(shuō)明：(1)對(duì)發(fā)病人數(shù)較少的適應(yīng)癥，僅以不在第一批罕見病目錄，即認(rèn)為其不屬于罕見病，是否準(zhǔn)確;(2)目前研發(fā)管線集中在難治疾病，如難治性抑郁、阿爾茲海默癥等，是否為公司主動(dòng)選擇，對(duì)研發(fā)難度和研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響。
索元生物回復(fù)稱，公司依托獨(dú)特的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，將研發(fā)管線聚焦于腫瘤及中樞神經(jīng)疾病領(lǐng)域，開發(fā)多款面向全球市場(chǎng)的首創(chuàng)新藥(First-in-class)或一類新藥，來(lái)解決全球患者在這兩大疾病領(lǐng)域的重大未滿足臨床需求。公司目前主要的研發(fā)管線均存在嚴(yán)重未滿足臨床需求、市場(chǎng)空間大的特點(diǎn)，系公司根據(jù)內(nèi)部管線引進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)，以極低首付款下進(jìn)行的主動(dòng)選擇，且符合公司發(fā)展戰(zhàn)略，同時(shí)，由于該等管線主要為首創(chuàng)新藥，因此存在一定研發(fā)難度和研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
公司憑借自身豐富的行業(yè)內(nèi)信息渠道，并結(jié)合專業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)與公開信息檢索獲取原研藥廠臨床試驗(yàn)后期失敗管線信息并建立了專屬候選藥物數(shù)據(jù)庫(kù)。公司根據(jù)自身產(chǎn)品管線治療領(lǐng)域戰(zhàn)略布局情況，對(duì)潛在收購(gòu)管線進(jìn)行初步評(píng)估。對(duì)于適合繼續(xù)推進(jìn)引進(jìn)或收購(gòu)的管線，公司將與原研方接洽，對(duì)于擬引進(jìn)或收購(gòu)管線進(jìn)行全面盡調(diào)。
在全面盡調(diào)過(guò)程中，公司商務(wù)拓展部、新藥研發(fā)中心、臨床研發(fā)中心、大數(shù)據(jù)組學(xué)部門、法務(wù)部等多部門協(xié)同合作，對(duì)擬收購(gòu)藥物進(jìn)行全面評(píng)估。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括已充分驗(yàn)證安全性、對(duì)部分受試者顯示療效(候選藥物對(duì)臨床試驗(yàn)的部分受試者顯示出更好的療效，可能存在基因相關(guān)性)、原研方臨床試驗(yàn)的受試者及臨床試驗(yàn)樣本充足，以及候選藥物具備較好的市場(chǎng)前景和競(jìng)爭(zhēng)格局。
根據(jù)上述評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，公司主動(dòng)選擇存在嚴(yán)重未滿足臨床需求、市場(chǎng)空間大的藥物。
此外，F(xiàn)DA針對(duì)嚴(yán)重疾病制訂了審評(píng)、審批鼓勵(lì)政策，其中“快速審評(píng)通道”(FastTrack)政策旨在鼓勵(lì)新藥的研發(fā)，通過(guò)加速審評(píng)、審批的鼓勵(lì)政策，F(xiàn)DA希望能夠使嚴(yán)重疾病患者盡早用上新藥。FDA快速通道獲批標(biāo)準(zhǔn)中包括“滿足嚴(yán)重疾病領(lǐng)域的未滿足臨床需求”，指新藥可以填補(bǔ)不存在現(xiàn)有療法的空白或可能優(yōu)于現(xiàn)有療法。FDA指出，“嚴(yán)重疾病是其快速審評(píng)通道政策的重心”，“艾滋病、阿爾茲海默癥、心臟衰竭以及癌癥都是明顯的嚴(yán)重疾病，而癲癇、抑郁癥以及糖尿病也應(yīng)被認(rèn)為是嚴(yán)重疾病”40。公司研發(fā)管線中存在阿爾茲海默癥、抑郁癥以及癌癥等嚴(yán)重疾病，符合藥品監(jiān)督管理部門政策鼓勵(lì)方向。公司DB102治療GBM已獲得了FDA授予的快速審評(píng)通道資格。
前述適應(yīng)癥彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、腦膠質(zhì)瘤、精神分裂癥、難治性抑郁癥、阿爾茨海默癥等疾病的目前現(xiàn)有療法的療效均不理想，存在嚴(yán)重未滿足臨床需求，需要通過(guò)研究新的藥物作用機(jī)制，研發(fā)創(chuàng)新藥加以解決。但以往針對(duì)該等適應(yīng)癥的創(chuàng)新藥研發(fā)成功幾率較低，主要原因之一系缺乏正確生物標(biāo)志物的指導(dǎo)。
基于生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)醫(yī)療療法能夠?yàn)榛颊邘?lái)更為有效的個(gè)體化醫(yī)療方案，因而有效提高創(chuàng)新藥傳統(tǒng)上難以治療的疾病的重要途徑之一。比如Plexxikon針對(duì)B-Raf突變開發(fā)出B-Raf抑制劑維羅非尼，并很快在臨床試驗(yàn)中證明維羅非尼對(duì)含有B-Raf突變的黑色素瘤有著非常顯著的療效。
此外，如HER2、EGFR、K-Ras以及BRCA1/2等生物標(biāo)志物在攻克乳腺癌、肺癌以及卵巢癌等一系列難治疾病領(lǐng)域首創(chuàng)新藥開發(fā)過(guò)程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。以往創(chuàng)新藥開發(fā)在抑郁癥、阿爾茲海默病等難治疾病領(lǐng)域多年未取得突破，重要原因之一是缺乏正確生物標(biāo)志物的指導(dǎo)。精準(zhǔn)醫(yī)療在CNS疾病的治療中仍處于探索階段，全球范圍內(nèi)多年來(lái)尚未出現(xiàn)真正具有新作用機(jī)制的創(chuàng)新藥物。
相比腫瘤類疾病，CNS疾病的發(fā)病機(jī)制更為復(fù)雜，可能是由多種已知或未知因素引起，很難用動(dòng)物模型模擬，臨床指標(biāo)也沒有客觀的量化指標(biāo)，通常是以量表形式體現(xiàn)，因此對(duì)尋找生物標(biāo)志物過(guò)程中開展的相關(guān)大數(shù)據(jù)分析造成了較大困難。
在管線收購(gòu)過(guò)程中，公司對(duì)該等管線的研發(fā)難度和研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了充分評(píng)估，公司憑借核心技術(shù)已尋獲到部分在研藥物的生物標(biāo)志物。公司自2017年引進(jìn)用于治療難治性抑郁DB104，2019年成功找到了生物標(biāo)志物DGM4，DB104有望成為第一個(gè)中樞神經(jīng)類伴隨診斷的藥物。
但公司于2015年引進(jìn)精神分裂癥治療藥物DB103、2019年和2021年分別引進(jìn)兩款阿爾茨海默癥治療藥物DB105和DB109，都還在生物標(biāo)志物研究過(guò)程中。DGM4的研究成功，既是建立在DB103生物標(biāo)志物研究總結(jié)的寶貴經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，也為DB103、DB105以及DB109等CNS領(lǐng)域疾病相關(guān)管線的后續(xù)研發(fā)進(jìn)一步積累了成功經(jīng)驗(yàn)。
根據(jù)對(duì)“問(wèn)題1關(guān)于核心技術(shù)”的回復(fù)所述，使用傳統(tǒng)模式下尋找到的生物標(biāo)志物進(jìn)行新藥開發(fā)的III期臨床試驗(yàn)成功率可達(dá)到68.2%，其總體臨床試驗(yàn)成功率約15.9%，高于未使用生物標(biāo)志物進(jìn)行新藥開發(fā)的7.6%，公司尋找生物標(biāo)志物的方式與傳統(tǒng)模式不具有完全的可比性，但尋找到的生物標(biāo)志物具有更高的可靠性，理論上可以預(yù)期公司臨床III期試驗(yàn)成功率等于或高于68.2%。且公司在尋獲生物標(biāo)志物后方開展后期臨床試驗(yàn)，因此能有效應(yīng)對(duì)該等適應(yīng)癥創(chuàng)新藥的研發(fā)難度，并控制研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
一個(gè)首創(chuàng)新藥從靶點(diǎn)確立、高通量化合物篩選、臨床前試驗(yàn)、臨床I期、II期試驗(yàn)到III期試驗(yàn)完成通常需要十余年漫長(zhǎng)的研發(fā)過(guò)程、上十億美金的投入，而且有很高的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)入臨床I期的首創(chuàng)新藥最終成功上市的比例較低。
大部分按傳統(tǒng)模式研發(fā)首創(chuàng)新藥的歐美生物科技公司通常聚焦在單一管線上，如公司收購(gòu)管線的原研方Tocagen及Sunesis。
而公司特有的研發(fā)模式使得公司陸續(xù)以極低的首付款成本，引進(jìn)或收購(gòu)了針對(duì)不同靶點(diǎn)的8個(gè)研發(fā)管線，大部分為首創(chuàng)新藥(First-in-class)且擁有全球或全球絕大部分地區(qū)權(quán)益，并涉及7個(gè)適應(yīng)癥，所在疾病領(lǐng)域未滿足臨床需求較大。公司保有上述豐富多樣研發(fā)管線的模式通常是國(guó)際大藥企的研發(fā)策略。
同時(shí)，公司在現(xiàn)有研發(fā)模式下持續(xù)引進(jìn)或收購(gòu)研發(fā)管線，使得公司可以進(jìn)一步控制研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。(陳蒙蒙)
